▲图1 病例1的胰腺和肝脏活检20倍光学显微镜图像
患者随后接受为期三个月的三个周期新辅助化疗联合免疫治疗：吉西他滨 1000 mg/m²（第1、8天）、顺铂 25 mg/m²（第1、8天）、卡瑞利珠单抗 200 mg（第 1 天），每三周一次（Q3W）。治疗后复查腹部增强CT显示：肝右叶稍低密度结节（约 2.3×2.8 cm），密度欠均、边界不清且强化不均；胰头部低回声肿块（约 2.0×2.2 cm）较前明显缩小。实验室检查示AFP 9.15 ng/ml、CEA 6.41 ng/ml、CA19-9 90.10 U/ml。原发灶及转移灶较基线缩小超 30%，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估为部分缓解（PR）。鉴于患者年轻且转化治疗反应显著，遂再次入院拟行手术治疗。
患者经多学科讨论后，于全麻下行胰十二指肠切除术联合右肝切除术。术后病理提示：胰十二指肠切除标本灰白区见纤维组织增生伴玻璃样变及泡沫细胞反应，符合治疗后改变，未见明确癌残留，周围组织呈慢性炎性改变（图2A，B）；肝脏标本见大量黏液湖，未见明确癌成分，符合治疗后改变（图2C，D）。治疗前后实验室指标变化详见表1。患者术后随访两年，末次复查未见转移或复发。
▲图2 病例1的胰十二指肠切除术及右肝切除术组织20倍光镜图像
▲表1 治疗前后的实验室检查结果
病例2
患者男，48 岁，主诉腹胀伴皮肤及巩膜黄染一个多月，已接受经皮肝穿刺胆道引流术两周。腹部增强CT显示胰头部稍低密度肿块，边界模糊，最大截面积约4.2×3.4 cm，强化程度低于胰腺实质，病灶包绕肠系膜上血管，致肠系膜上静脉明显狭窄、下段分支稍增粗，肠系膜上动脉边缘毛糙，病变与十二指肠分界欠清，主胰管轻度扩张，提示胰腺癌可能伴肠系膜上静脉受侵。既往无特殊病史及家族史。
经多学科讨论后，根治性手术被认为不可行。遂行腹腔镜下胰腺肿块活检术，术中见肝脏表面未见结节样改变，腹腔少量积液，胰头部质硬肿块突出。肿块活检显示非典型腺体，符合腺癌特征（图3）。基因检测显示微卫星高度不稳定性（MSI-H），肿瘤突变负荷（TMB）3.84（TMB-L），检出BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHD1、EPHA7、ERCC3、ETV1、FANCD2、INPP48、LRP18、MSH3、PIK3C2G、PTEN、RASA1、SMAD2、STAT58、TAP2等体系突变。
▲图3 病例2的胰腺及肝脏活检20倍光镜图像
患者于 2021 年 6 月 24 日首次接受FOLFIRINOX方案化疗（根据体表面积 1.90 m²计算具体用药：奥沙利铂 80 mg/m²、伊立替康 170 mg/m²、亚叶酸钙 315 mg/m²、氟尿嘧啶 400 mg/m²静脉滴注第 1 天，氟尿嘧啶 4250 mg微泵持续 46 小时），共完成 10 次化疗，后因副作用停止化疗，末次化疗时间为 2022 年 10 月 22 日。治疗期间同步行免疫治疗（卡瑞利珠单抗 200 mg每三周一次，Q3W）。因患者无法耐受化疗副作用且拒绝继续化疗，自 2022 年 1 月 20 日至 2022 年 10 月 22 日单独接受免疫治疗 14 周期。
治疗期间每三个月行增强CT复查显示肿瘤持续退缩：初期肿瘤包绕肠系膜上动脉（SMA）＞270 度；至 2023 年 6 月复查腹部增强CT显示肿瘤与SMA接触范围已缩小至＜90 度。患者体力状况显著改善，黄疸完全消退，腹痛消失，体重增加。建议手术治疗，但患者拒绝。2023 年 10 月 13 日至 2023 年 12 月 15 日，患者因病情进展再次接受 4 个周期卡瑞利珠单抗 200 mg每三周一次（Q3W）免疫治疗。2023 年 11 月 10 日患者因黄疸行PTCD术。2023 年 12 月 29 日全麻下行腹腔镜胃空肠吻合术+Roux-en-Y胆管空肠吻合术（胆总管空肠鲁氏Y形吻合术）+胆囊切除术+肠粘连松解术。2024 年 4 月 25 日至 2024 年 8 月 15 日接受阿替利珠单抗1200 mg每三周一次（Q3W）免疫治疗，共 5 个周期。
讨 论
胰腺癌是消化系统侵袭性强且发病率高的恶性肿瘤，其死亡率居消化道肿瘤首位，5 年生存率仅 13%。由于解剖位置深在且缺乏早期诊断手段，70%-80% 的胰腺癌患者在确诊时已处于局部进展期或转移期，仅 10% 适合手术切除。既往研究表明，伴肝转移的胰腺癌患者即使积极治疗，总生存期通常不超过 6 个月。
病例1患者经化疗联合免疫治疗后，术后病理证实达到完全缓解，且无病生存期已超过24个月。研究人员认为该病例获得良好疗效的原因与患者基因检测提示多基因突变（尤其BRCA突变）相关。研究表明，携带BRCA突变的患者对铂类化疗敏感，因此我们采用了吉西他滨联合顺铂的化疗方案。此外，不同研究对高肿瘤突变负荷（TMB-H）的阈值定义存在差异：Quintanilha研究采用 10 muts/Mb作为阈值，而Hatakeyama与Imamura研究则以 5 muts/Mb作为阈值。本病例TMB为 9.84 muts/Mb，基于Quintanilha标准定义为高TMB。由于前期研究证实TMB-H与免疫治疗敏感性相关，研究人员在治疗中加入了PD-1免疫检查点抑制剂。
另一例携带BRCA突变的晚期病例虽表现为TMB-L但存在MSI-H——后者也是免疫治疗敏感性的预测标志。研究人员采用FOLFIRINOX联合PD-1抑制剂方案治疗后，患者肿瘤显著退缩、黄疸消退且生活质量明显改善。尽管患者最终拒绝手术且病情进展，但仍实现了 36 个月的无进展生存期。值得注意的是，MSI-H通常与高TMB相关，因错配修复缺陷会导致突变累积。但部分MSI-H肿瘤可能表现出TMB-L，可能与特定基因突变或独特的肿瘤生物学特性有关。例如，MSH3作为错配修复（MMR）系统的组成部分，其失活是导致微卫星不稳定性（MSI）的主要机制之一。MSH3突变虽可导致MSI-H，但对TMB的影响可能更为复杂：其一，MSH3突变可能仅引起选择性的修复缺陷，仅影响特定类型DNA错误，而未显著增加整体突变负荷；其二，即使存在MSI-H，其它代偿性修复机制可能减弱TMB的预期升高。
既往临床研究表明，免疫治疗在胰腺癌中的总体疗效有限。例如，PD-1抗体单药或联合CTLA-4抗体治疗的客观缓解率分别仅为 0.10%-12% 与 3%。尽管针对免疫检查点抑制剂、关键抗原单克隆抗体及免疫细胞疗法开展了大量临床试验，但尚未取得令人满意的临床获益。胰腺癌的免疫微环境具有高度异质性，这为免疫治疗带来了巨大挑战。然而，部分患者仍可能从免疫治疗中获益，尤其是存在MSI-H或高TMB的患者。意大利维罗纳大学医院信托基金的一项研究分析了 8,323 例胰腺癌患者数据，发现仅有 1% 和 2% 的患者分别存在MSI-H和TMB-H。
BRCA突变与DNA修复通路缺陷相关，可能增加肿瘤细胞的突变负荷。因此，本研究中两例患者的BRCA突变均具有潜在致病性。部分研究表明，高TMB与BRCA突变的联合可能通过激活肿瘤微环境中的免疫反应（如更高的T淋巴细胞浸润水平及PD-L1表达上调）来增强免疫治疗疗效。本研究中两例患者对化疗联合免疫治疗的显著反应可能为此提供了佐证。
值得注意的是，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）近期报道指出，携带BRCA2突变的患者对免疫检查点抑制剂（ICB）反应更佳。但有趣的是，这种获益主要见于同源重组缺陷（HRD）非富集型肿瘤（如黑色素瘤、小细胞肺癌），而HRD相关肿瘤（乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌或卵巢癌）患者并未显著获益。这一发现与本研究病例的疗效差异提示：BRCA突变对免疫治疗的影响可能依赖于肿瘤类型及微环境的其它分子特征。例如，胰腺癌中BRCA突变可能需与其它生物标志物（如TMB、MSI-H）协同作用才能触发有效的抗肿瘤免疫应答，或需通过化疗诱导的免疫原性细胞死亡来增强免疫治疗敏感性。未来需进一步探索BRCA突变与其它分子特征的交互作用，以精准筛选可能受益于联合治疗的胰腺癌患者亚群。
此外，研究人员注意到在两种不同MSI与TMB状态的病例中，免疫治疗对临床结局的贡献难以单独界定，但两例患者均对化疗联合免疫治疗反应良好。其中一例表现为MSI-H伴低TMB，另一例为高TMB伴微卫星稳定，这一现象与既往研究结果一致：BRCA突变很少在MSI-H背景下发生，而更常与高TMB共存。该观察结果还与WRN基因突变相关——该基因突变已被证实与高TMB密切相关。本文报道的病例中，一例存在WRN突变而另一例无此突变。尽管两例患者的MSI与TMB状态不同，但均通过化疗联合免疫治疗获得良好预后。因此，研究人员建议对胰腺癌患者进行MSI-H或高TMB筛查可能是筛选免疫治疗潜在获益人群的有效策略。
参考文献：
Liu H, Wang Y, Zhang Q, Ke N. Case report: Achieving significant tumor reduction in advanced pancreatic adenocarcinoma. Front Oncol. 2024 Dec 17;14:1458517. doi: 10.3389/fonc.2024.1458517. PMID: 39741969; PMCID: PMC11685077.返回搜狐，查看更多